В 2199 году человечество столкнулось с невиданной угрозой: Империя Гамилус, возглавляемая безжалостным Лордом Деслером, обрушила на Землю радиоактивные астероиды. Их цель — захватить планету, используя радиацию как свою родовую среду. В результате бомбардировок поверхность Земли стала непригодной для жизни, и люди вынуждены были укрыться под землей. Однако даже подземные города не были в безопасности от разрушительного воздействия радиации.

В это время на Марсе терпит крушение корабль, принадлежащий другой цивилизации. На борту оказываются Сусуму Кодай и Дайсукэ Сима, которые находят погибшую девушку с посланием от правительницы планеты Искандер. В послании Старся Искандар предлагает землянам помощь в борьбе с Империей Гамилус, предлагая отправиться на её планету, где находится устройство, способное очистить Землю от радиоактивного загрязнения. К посланию прилагается инструкция по созданию мощного космического двигателя, который позволит совершить этот дальний путь.

Сусуму и Дайсукэ, обнаружив затонувший во время Второй Мировой войны корабль Ямато, решают его модернизировать и отправиться в космическое путешествие. Под командованием капитана Дзюдзо Окиты, экипаж Ямато отправляется к планете Искандер. Однако у них есть всего лишь год, чтобы достичь цели и спасти человечество от неминуемого уничтожения. Время неумолимо, и каждый момент на счету.